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PD-1 单抗加 TKI 会是肝癌新希望吗?

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发表于 2019-10-21 09:18:30 | 显示全部楼层 |阅读模式
  今年的ESMO(欧洲肿瘤学会)年会在9月27日开幕,新数据陆续出炉也很振奋人心。毫无悬念,肿瘤免疫治疗和TKI继续占据了大会的大部分看点。相比一些三期试验的结果公布,lenvatinib(乐伐替尼)+pembrolizumab(帕博利珠单抗)的肝癌Ib期试验数据貌似并不起眼,但却是肝癌的新关注点。

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  KEYNOTE524研究是个Ib期试验,2017年2月正式开始,共招募了104名无法手术的肝癌患者。试验分为2部分,一部分测试剂量相关毒性(dose-limitingtoxicity),包括了6名患者;第二部分为扩展部分,测试有效性。此次大会公布的是2018年底前招募的67名(剂量相关毒性部分n=6;扩展部分n=61)患者的结果。

  数据截止至2019年6月30日,34(50.7%)名患者仍在接受治疗,中位随访时间为11.7个月(95%CI,7.8-17.6)。ORR为44.8%(n=30),其中CR6%(n=4),PR38.8%(n=26)。另外,疾病稳定有37.3%(n=25),DOR中位数为18.7个月(95%CI,6.9-NE)。在安全性方面,严重不良反应发生率为62.7%,没有发现新的安全性方面的信号。

  其实这个试验在2018年ASCO年会和今年3月底的AACR年会上已经分别公布过13个患者和30个患者的数据,总体来讲,此次数据与之前的公布数据大致一致(如下表)。目前LEN+PEMB的肝癌一线治疗III期试验也在进行当中。

  说起来,肝癌一直是癌症治疗领域的硬骨头。这么多年来,看着肺癌和乳腺癌领域的百花齐放,肝癌领域却一直遭受滑铁卢。曾经近10年时间里只有Bayer的索拉非尼一个一线TKI,近一两年才新增了Eisai乐伐替尼的一线和Bayer瑞戈非尼的二线,以及国产药恒瑞的阿帕替尼,然后有无数试验都死在了临床III期。

  不像肺癌和乳腺癌,肝癌由于异质性非常高,至今没有一个像EGFR,HER2一样的能有效针对的肝癌靶点,这无疑是攻克肝癌的难点之一。就算是获得成功的这三个TKI,也不能算是真正意义上的靶向治疗,因为他们针对的只是血管新生,联系到临床数据,获益也是非常有限。

  以索拉非尼为例,延长的生存期(OS)只有不到3个月,亚洲人群更少(6.5个月vs4.2个月)。无进展生存期(PFS)更是无分别,而ORR更是极低(2%)。

  在这样的情况下,肿瘤免疫治疗的出现无疑是新机,尤其是在肺癌领域见到了巨大的成功,MSD的帕博利珠单抗(pembrolizumab)和BMS的纳武单抗(nivolumab)纷纷开始了对肝癌的挑战。

  然而情况却并不是大家想象的那么好,首先早期试验已经发现PD-L1的表达对于PD-1抑制剂在肝癌的有效性并无影响,换句话说,PD-L1不能成为肝癌的生物标志物。之后,在II期试验数据利好并且FDA提前获批适应症的情况下,2个药的III期试验都在今年遭受了失败。

  如果说BMS进行的纳武单抗和索拉非尼的头对头试验非常冒险的话,MSD帕博利珠单抗的二线试验一样达不到终点这个事实更让人唏嘘。虽然OS和PFS都见到利好帕博利珠单抗的趋势,却达不到统计学显著性。至此之后,大家失望的同时便将目光放到了联合疗法上,IO+TKI,IO+chemo,IO+IO都是选择,至于哪种更优,目前还无法下结论。

  将话题拉回到LEN+PEMB的Ib期数据,虽然没有OS和PFS的数据,如果就ORR数据而言是足够亮眼的。

  单药的帕博利珠单抗和纳武单抗在之前的肝癌试验中发表的数据表明,无论是一线还是二线治疗,ORR都大约在20%或以下,而乐伐替尼在肝癌一线三期试验REFLECT中的ORR为24.1%。我们大胆假设LEN+PEMB的肝癌一线三期试验取得成功,那么PD-1+TKI是不是会成为一线新标准呢?这里其实还有几个问题需要考虑。

  第一,如果一线用了PD-1+TKI之后疾病进展,二线如何选择?这是个未知数,但却是临床上需要考虑的重要问题。

  二线无论是用单药PD-1还是单药TKI有效性都很难说。或许部分肿瘤医生仍然会选择一线用单药PD-1或TKI,二线再上联合,似乎对于整个治疗策略上更有保证。当然这里一线是用PD-1还是用TKI,是另一个争议,虽然BMS的纳武单抗一线肝癌未达终点(CheckMate459),但在ORR上却优势明显(15%vs7%索拉非尼)。

  第二,试验只包括了Child-PughA的患者,换句话说对肝功能的要求还比较高,并不是所有的患者都适合。

  对于能承受这样联合疗法的患者(年轻,肝功能好)来说,如果肿瘤反应较好,或许是能进行手术的机会,这也是一部分医生或许会选择的一个原因。而对于状态差的患者,许多甚至无法承受TKI,更何论联合。

  第三,如何在PD-1类和TKI类中选择药物。

  目前除了LEN+PEMB的试验,索拉非尼+纳武单抗(SOR+NIV)的II期肝癌试验也在进行中。乐伐替尼与索拉非尼的头对头试验显示非劣效,而帕博利珠单抗和纳武单抗的优劣更是无法说得清。此外恒瑞的PD-1卡瑞珠单抗+阿帕替尼的I期肝癌数据ORR也达到了50%,目前II期试验也在进行中。在这种情况下,唯有等待各自组合的数据出炉。

  另外,IO+IO(PD-1/PD-L1+CTLA-4)的组合也在竞争队伍中,有BMS的纳武单抗+伊匹单抗(ipilimumab)和阿斯利康的德鲁单抗(durvalumab)+tremelimumab。

  总而言之,虽然有失败,前路也是困难重重;但有了肿瘤免疫疗法的加入后,肝癌领域也算是热闹非凡。至于几家药厂的竞争也是进入白热化阶段,尤其是在几个国产PD-1的加入后,肝癌疗法的突破未来可期。
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