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男性不育的遗传学病因——不得不注重的基因突变

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发表于 2018-4-8 11:09:46 | 显示全部楼层 |阅读模式
  是指将外源正常基因导入靶细胞,以纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾病,以达到治疗目的。即将外源基因通过基因转移技术将其插入病人的适当的受体细胞中,使外源基因制造的产物能治疗某种疾病。从广义说,基因治疗还可包括从DNA水平采取的治疗某些疾病的措施和新技术。
  输精管(vas deferens)是一对弯曲的细管,与输尿管并列而行,后端开口于泄殖腔。输精管的主要功能是把精子从附睾输送到尿道。
  近年来由于及社会因素的变化,男性生殖健康问题日趋严重。不仅精子的数量在逐年减少,而且精子的质量也在逐年下降,由此带来的男性不育症发生率逐年上升。据统计,不育症困扰着全球范围内约20%的育龄夫妇,其中男性因素约占一半。
  男性不育严重影响社会和谐、人口质量、家庭幸福和个人身心健康。但是,目前男性不育的致病机理尚不清楚,许多遗传因素(常染色体异常、Y染色体微缺失和基因突变等)与非遗传因素(高温、辐射、药物等)均可致病。随着社会发展和国家需要的转变,当今男科学和生殖生物学研究方向已逐渐由“生殖避孕”转变为“不孕不育”。
  基于全外显子测序等高通量手段,科研工作者在男性不育症患者中筛选基因突变的研究了一些重要的“靶点基因”。这将有望男性不育的致病机制,并为后续的临床治疗提供理论依据。基于此,本文向大家介绍2016年度发表的几篇SCI文章,它们分别了CFTR、SUN5、DNAJB13、AURKC和DNAH1基因的突变是男性不育的遗传性致病机制之一。
  双侧输精管缺陷是男性生殖系统的一种先天性畸形,是阻塞性无精子症的一个重要病因。80%先天性双侧输精管缺陷患者中均存在CFTR基因(囊性纤维化跨膜传导调节因子)突变,但其余20%的致病机理尚不清楚。法国Eric Bieth教授研究团队收集了12例双侧输精管缺陷患者(CFTR基因未有突变),并进行了全外显子测序。研究人员发现了ADGRD2基因的三个杂合突变(产生截短的蛋白):c.1545dupT (p.Glu516Ter),c.2845delT (p.Cys949AlafsTer81)和c.2002_2006delinsAGA (p.Leu668ArgfsTer21)。先前的研究已发现Adgrg2基因敲除雄性小鼠表现为阻塞性无精子症。因此,双侧输精管缺陷患者的临床检查需要考虑这两个关键基因(CFTR、ADGRG2)的突变筛查。
  无头精子症是畸精子不育症中的一种类型,但其遗传族源和致病突变尚不清楚。众所周知,精子头部至关重要,因为头部包含遗传物质DNA。安徽医科大学第一附属医院曹云霞教授研究团队对2例男性不育症患者进行了全外显子测序,发现了SUN5基因存在1个纯合突变p.Thr275Met和2个复合杂合突变p.Arg356Cys,162Lys。对另15例男性不育症患者的SUN5基因进行Sanger法测序,又在其中6例患者中发现了2个纯合突变和4个复合杂合突变。上述几个SUN5基因变异会导致SUN5蛋白的缺失、显着降低、截短或定位改变(SUN5本定位于精子头-尾结合部)。因此,SUN5基因的突变筛选可应用于无头精子症的临床诊断。
  精子尾部负责精子运动,分为中段、主段和末段三各部分。主要结构是贯串于中央的轴丝。精子轴丝的结构与动物的鞭毛(或纤毛)相似,基本组成上都是9+2型,即位于中央的两条是单根的微管,四周是9条成双的微管(二联体)。
  原发性纤毛运动障碍(PCD)是一类常染色体隐性遗传病。PCD患者表现为复发性呼吸道感染,多数男性患者由于精子尾部功能缺陷导致不育。法国AminataToure教授研究团队对1例PCD患者进行全外显子测序,发现了DNAJB13基因的2个纯合突变p.Met278Arg和p.Tyr24*。第一个突变导致蛋白不稳定,诱发蛋白酶体降解,导致DNAJB13蛋白在精子尾部消失。第二个突变导致剪切错误、蛋白功能。因此,DNAJB13基因突变是PCD致病的遗传因素之一,DNAJB13对鞭毛和精子尾部轴丝的形成和功能发挥重要的调控功能。
  精子形态异常是男性不育症患者涂片可观察到的明显缺陷之一。法国Ray PF教授团队利用全基因组微卫星扫描在14例不育症样本中筛选到AURKC基因的1个纯合单核苷酸缺失(c.144delC)。该突变导致蛋白翻译提前终止,产生缺少激酶结构域的截短蛋白。此后,来自不同国家的科研人员又报道了多个AURKC基因突变病例,活检发现患者精子形态异常:大头、多尾、多核。
  法国Ray PF教授团队在18例不育症患者中发现了4种DNAH1基因纯合突变:c.11788-1GA,c.3877GA,c.12796TC,c.5094+1GA。DNAH1基因突变患者的精子尾部体现出多种形态异常:缺失、短小、打卷、弯曲或不规则。—不得不注重的基因突变此后,RayPF教授和青岛大学医学院科研人员又分别报道了多例DNAH1基因突变。
  尽管全球大量基础和临床研究学者积极研究男性不育的病因,男性不育的遗传学病因—但仍有超过一半的病人病因不明,这严重阻碍了后续的临床治疗。目前仅有限的检测实验用于男性不育的遗传学诊断,如染色体核型分析、Y染色体微缺失检测、精子DNA完整性检测、CFTR等少数基因突变检测。携带有未知遗传突变的男性不育患者,也可以通过辅助生殖技术(体外受精-胚胎移植IVF-ET和卵泡浆内单精子纤维注射ICSI)生育后代。这种情况下,准确的遗传学诊断就显得尤为重要,因为突变是可遗传给后代的。
  笔者,男性不育的遗传诊断发展应注重以下几方面:一、专业的临床化检。通过活检和精子形态检测等,将不育症患者精子发生的缺陷进行明确分类:无单倍体精子、精子畸形(头部、尾部、头尾连接的多种缺陷)等。二、高通量的测序筛选。利用全外显子测序技术等,进行不同类型不育症患者基因突变筛选,并探究突变的概率。三、基础研究。将基因敲除小鼠模型的基础研究应用于临床:将基因敲除小鼠精子发生缺陷的表型进行分类、基因进行汇总,在相似表型的临床患者中重点检测其基因突变。
  我们期许在不远的将来将适应症明确、方法适当、结果解读及处理规范、有规模性针对性的基因检测和胚胎植入前遗传学诊断(P)运用在男性不育的诊断领域。
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